全球视角：粪菌移植公司提交IPO注册文件获批

10月4日，法国微生物组学初创公司MaaT Pharma（简称MaaT）宣布，其首次公开募股（IPO）注册文件已获法国金融市场管理局批准。

成立于2014年的MaaT公司致力于利用粪菌移植来治疗从感染到癌症等各种疾病，也是唯一一家专注于通过自体粪菌移植来治疗白血病的公司。其核心技术为微生物组学修复治疗平台（MaaT Microbiome Restoration Biotherapeutics，MMRB）。

MMRB平台集成了数据收集分析和转化生产功能，该平台包含Gut Print研发平台和cGMP药品生产开发平台。前者用于阐明微生物组失调和共生的机制，后者用于制备灌肠制剂。

目前，MaaT公司主要研发管线有候选药物MaaT013，该药物用于治疗移植物抗宿主病且即将进入3期临床试验；用于改善异基因造血干细胞移植患者生存率的候选药物MaaT033，处于1b期临床阶段；作为辅助用药治疗实体瘤患者的候选药物MaaT03X，处于临床前研究阶段。

粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是把从健康人粪便中获得的功能菌群移植到患者肠道内，重建肠道菌群，改善菌群紊乱，从而治疗肠内外疾病的特殊器官移植。

从2013年首篇FMT治疗艰难梭菌感染（clostridium difficile infertion，CDI）成功报告开始，肠道菌群失调对疾病影响受到广泛关注，FMT的临床应用日益广泛，逐步扩展到非CDI疾病，如胃肠道疾病，包括炎症性肠病（inflammatoro bowel disecse，IBD）和肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS)，代谢性疾病包括肥胖和非酒精性脂肪性肝病（non-air[1]holicfattyliver disecse，NAFLD），神经系统相关性疾病包括帕金森病（Parkinson disecse，PD）、阿尔茨海默症和情绪障碍，自身免疫性疾病包括类风湿关节炎，以及过敏性疾病等。

粪菌移植最常被用于治疗CDI。CDI通常由于抗生素的过度使用导致肠道菌群失衡而引起的。复发性CDI是指使用抗生素治疗CDI疗效好，但是停药后病情复发；难治性CDI是指抗生素治疗对CDI疗效不佳。首次进行抗生素治疗后，15％～26％的患者出现CDI复发。抗生素对于复发性和难治性CDI疗效不佳，因而寻找替代抗生素治疗的新方法成为研究热点。

研究发现与健康人相比，复发性CDI患者的肠道菌群中拟杆菌和厚壁菌比例降低。虽然抗生素治疗被建议用于CDI初次复发时的治疗，但是甲硝唑或者万古霉素等抗生素大多无法完全根除CDI，也无法纠正潜在的肠道菌群缺陷。当CDI多次复发时，就需要考虑其他治疗措施，其中研究表明粪菌移植是治疗难辨梭状芽孢杆菌性腹泻的一种有效而安全的方法。

IBD的病因尚不完全明确。细菌和宿主细胞之间的相互作用可能参与了发病机制，IBD患者的肠道菌群与健康人相比多样性降低25％左右，并且IBD患者肠道内厚壁菌和拟杆菌数量减少，而放线菌和变形菌数量增加，但是，这些差异究竟是IBD的病因还是其发展的结果尚不明确。

1988年，粪菌移植第一次被用于治疗特发性溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），该患者获得了持久的临床症状和组织学治愈。2003年的一个病案报道记录了6例严重的反复发作的UC患者经粪菌移植治疗获得了完全的临床症状、结肠镜检以及组织学治愈。

2015年7月，发表于学术期刊《Gastroenterology》上的2篇关于粪菌移植治疗轻度至中度发作期UC的双盲随机对照研究得出了不同的结果。Moayyedi等报道，在38例接受保留灌肠途径粪菌移植治疗（每周一次，共6周）的UC患者中，有9例在接受治疗7周后获得病情缓解（24％），而安慰剂组（安慰剂为水）的37例中，只有2例病情缓解（5％），两组在疗效方面存在统计学差异，而在不良反应方面并无统计学差异；值得一提的是，粪菌移植组中，病情缓解的9例中的7例使用的粪菌液来自于同一供者，并且一年内被诊断UC的4例患者中有3例病情缓解，而在患病超过1年的34例患者中，只有6例获得缓解。因此，该研究的作者认为，粪菌移植治疗发作期UC较安慰剂有效，并且其疗效可能与粪便供体、UC患病时间相关。

IBS是以腹痛、腹泻和便秘为临床表现的消化道功能紊乱的非炎症性疾病。一些研究认为肠道菌群组成的改变（多样性降低以及拟杆菌的减少）与IBS某些亚型相关。

一项长期随访研究显示，45名慢性严重便秘的患者接受了经结肠镜途径的粪菌移植加第二天粪菌液灌肠治疗，其中40名患者（占89％）在粪菌移植后不久症状得到缓解，包括排便情况改善，没有出现腹胀和腹痛，并且在随后9～19个月的随访中，有18名患者排便恢复正常。

2013年的一项关于粪菌移植治疗难治性IBS的研究中，13名患者（9名IBS-D，3名IBS-C，1名IBS-M）接受了粪菌移植治疗后，其中70％的患者症状缓解。虽然以上研究初步提示了粪菌移植对于IBS可能的治疗作用，但是还需要随机对照试验来进一步验证粪菌移植是否能作为IBS的有效疗法。

越来越多的研究提示肠道菌群组成改变与肥胖及2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）有关。然而，在肥胖小鼠中观察到其肠道厚壁菌比例增加和拟杆菌比例降低的现象在人体尚未得到验证。

改变的肠道菌群可能是通过增加肠道通透性而导致心血管疾病和代谢性疾病的发展；肠道通透性的增加会导致代谢性内毒素血症和慢性炎症，从而引起代谢性疾病和心血管疾病。肥胖者在餐后出现血浆中脂肪或者蛋白质（主要是脂多糖或内毒素）水平升高，很可能是肠道通透性的增加所导致的。食物纤维可被肠道细菌代谢发酵为短链脂肪酸（short—chain fatty acids，SCFAs），包括醋酸、丙酸、丁酸，进而可能也参与了代谢性疾病发病机制。

SCFAs的类型和数量被认为随肠道内微生物的组成变化而发生改变。除了作为肠上皮细胞和肝的能量来源（SCFAs被肠道吸收后主要通过门静脉运输），SCFAs可以降低肠道通透性因而被认为具有免疫调节作用。

脂肪性肝病包括非酒精性脂肪性肝病（non alcoholic fatty liver disease，NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（non alcoholic steato hepatitis，NASH），它与肥胖、胰岛素抵抗相关。与正常人相比，NAFLD患者出现肠道通透性增加、内毒素血症、变形菌数量增多以及拟杆菌数量降低。此外，流行病学研究表明肠道细菌与心血管疾病相关。肠道细菌易位（血浆中内毒素水平）与心血管疾病风险之间的联系早在14年前就被提出了。粪菌移植干预研究目前正在进行，以验证粪菌移植是否能够改善脂肪性肝病和血管炎症。

虽然自身免疫性疾病的发病率在世界范围内升高，但是人们对其病因及治疗方面仍知之甚少。多种环境因素和病原体被认为参与了发病机制。众多细菌来源的蛋白质已被证实可作为超抗原，通过分子模仿诱导非特异性激活自反应B细胞和T细胞。多发性硬化作为一种由髓鞘介导的自身免疫疾病，也有望成为粪菌移植的适应证。

如今，专注于粪菌移植的公司IPO申请获批，这对于全球肠道菌群研究领域来说，是一项利好，这将吸引更多投资基金的支持。对于此项进展，MaaT公司首席执行官Hervé Affagard表示，我们的目标是基于完整微生物群落生态系统这一理念开发下一代药物来改变全球制药行业。临床数据表明，修复肠道菌群紊乱在多种疾病治疗上都会发挥关键作用。我们希望解决当前和未来的重大公共卫生问题，造福数百万患者。

参考资料：

https://www.maatpharma.com/maat-pharma-announces-the-approval-of-its-registration-document-by-the-french-financial-markets-authority-autorite-des-marches-financiers-as-part-of-its-proposed-ipo-on-the-euronext-paris-regulated/